自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，借此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。

今天小编分享一篇发表在《Nature reviews Molecular cell biology》杂志上的关于自噬的综述文章，IF:113.915。

摘要

维持蛋白质稳态和细胞器完整性和功能对于细胞稳态和细胞活力至关重要。自噬是介导将各种细胞货物运送到溶酶体以进行降解和回收的主要机制。大量研究表明自噬对疾病具有重要的保护作用。然而，在癌症中，自噬在预防早期肿瘤发展与已建立和转移性肿瘤的维持和代谢适应方面的作用似乎相反。最近的研究不仅涉及自噬的肿瘤细胞内在功能，还涉及自噬在肿瘤微环境和相关免疫细胞中的作用。关于自噬和相关过程如何影响癌症发展和进展的越来越多的证据有助于指导人们努力设计基于抑制或促进自噬的抗癌治疗。

在这篇综述中，讨论并剖析了自噬和自噬相关过程在肿瘤发展、维持和进展过程中的不同功能。概述了关于这些过程在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的作用的最新发现，并描述了针对癌症自噬过程的治疗进展。

前言

巨噬(Macroautophagy，简称自噬)是促进细胞物质降解和再循环的关键稳态途径。在疾病中自噬的研究越来越受到人们的关注，例如，去除导致神经变性的蛋白质聚集体。在癌症中，自噬的作用似乎更为复杂，取决于肿瘤阶段、生物学和周围的微环境。

在自噬过程中，一组自噬相关 (ATG) 基因产物协调双膜囊泡的形成，称为自噬体，它包裹细胞货物并与溶酶体融合，通过溶酶体的活动导致其内容物降解水解酶（图1）。ULK 复合物，包括 UNC-51 样激酶 1 (ULK1) 和 ULK2、FIP200、ATG13 和 ATG101，启动自噬体形成并传递来自参与营养和能量传感的细胞信号中枢的信息。ULK 复合体的下游是自噬特异性 VPS34 复合体 I（包括 VPS34、beclin-1、ATG14 和 VPS15），它催化自噬膜上的磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)。PI3P 触发自噬结合机制的募集，包括 ATG16L1–ATG5–ATG12 复合物、ATG3 和 ATG7。

图1自噬受癌症相关因素的调节，在肿瘤抑制中具有多种作用

本综述讨论了目前对自噬在癌症发生、发展和治疗过程中的作用的理解和最新进展。同时还还讨论了自噬在肿瘤环境中的作用，以及研究基质细胞自噬如何影响肿瘤生物学各个方面的最新发现。此外，文章提出越来越多的证据表明 ATG 蛋白用于许多不同于经典自噬的替代过程，这些过程被广泛称为“自噬相关”途径。文章还讨论了 ATG 蛋白的这些额外功能及其对恶性疾病进展的潜在贡献。最后，描述和讨论了目前正在研究和开发的治疗进展，以靶向自噬来治疗肿瘤发展。

自噬的肿瘤抑制作用起初来自对编码 beclin-1 的BECN1基因的研究。对乳腺癌细胞系和原发性乳腺肿瘤研究显示BECN1的等位基因丢失频繁，并且丢失等位基因的小鼠易患肿瘤。随后的研究表明BECN1的等位基因丢失可能是与染色体 17q21 上的BRCA1肿瘤抑制基因相关联的结果。

最近的研究涉及多种疾病（包括癌症）中的选择性自噬形式，有选择地去除线粒体的线粒体自噬是最早被描述的最具特点的选择性自噬形式之一。由于修复线粒体 DNA 和蛋白质的机制不如在细胞核和细胞质中活跃的机制复杂和有效，因此线粒体保真度主要通过受损线粒体的自噬降解和新生生物发生的替代来保持。线粒体自噬在肿瘤抑制中的重要性通过受损线粒体在细胞中的积累得到证实，因其关键的自噬基因被删除，导致 ROS 积累和 DNA 损伤。

正文

由于文章太长，为了方便大家理解，小编将把正文分几个部分解读：

自噬在肿瘤进展中的作用

支持自噬在维持既定癌症中的作用的初步证据是基于以下发现：一些肿瘤组织表现出高水平的 LC3 斑点和脂化 LC3 (LC3-II)，表明自噬体积累。然而，这些基于组织的静态读数严格地仅显示自噬体的水平，因此它们在很大程度上无法区分自噬的诱导或自噬体周转的损伤。这种无法分析组织中的自噬通量仍然是研究人类癌症自噬的主要限制。然而，多项临床前研究表明，自噬支持各种癌基因激活和/或抑癌基因失活下游晚期肿瘤的生长和代谢(图 2 )。

图 2自噬在原发性肿瘤和转移中的作用

自噬在致癌激活后促进癌症

使用由致癌Ras驱动的癌症基因工程小鼠模型的研究表明，肿瘤发展需要功能性自噬途径。RAS 基因通常在某些癌症中发生突变：例如，90% 的胰腺导管腺癌涉及KRAS基因突变。在其激活状态下，RAS 促进肿瘤增殖和存活，并可单独驱动肿瘤发展。癌症的进展不仅受到促进肿瘤发展的致癌因子（如 RAS）的激活的驱动，而且受到限制肿瘤发展因素的丧失的驱动。这些肿瘤抑制基因可以被 RAS 等致癌因子激活，并且还在肿瘤发展中的自噬背景下对它们进行了研究。癌症中两个重要的肿瘤抑制基因是p53 （在小鼠中也称为Trp53 ，在人类中称为TP53）和Pten。小鼠的研究表明，在没有自噬的情况下，删除这些基因中的任何一个都可以减轻这种肿瘤发展的障碍。自噬在癌症中的作用可能取决于驱动转化的致癌病变的类型。因此，需要对其他肿瘤类型和其他模型进行进一步研究，以确定自噬在如何促进或抑制肿瘤发展。这些研究对于针对不同癌症类型的治疗途径至关重要。

自噬与肿瘤代谢

肿瘤和正常组织之间的一个关键区别在于它们的新陈代谢。肿瘤通常会改变其代谢，使其更趋向于合成代谢，包括从氧化磷酸化转变为糖酵解以及随后将糖酵解中间体重新定向到生物合成途径，例如磷酸戊糖途径（核苷酸合成所需）。在这种情况下，尽管对 ATP 产生的需求减少，但某些合成代谢反应仍然需要线粒体功能，并且自噬可保持线粒体的完整性，事实证明，自噬丧失导致 KRAS 驱动的癌症中有缺陷的线粒体积累。而自噬抑制对原发性肿瘤代谢的这些影响可能导致有利于转移生长的代谢和氧化还原适应（图 2）。

除了线粒体自噬之外，自噬缺陷也可以促进糖酵解代谢和 NRF2 驱动的抗氧化程序，最终激活促进肿瘤细胞传播的代谢程序。

自噬在转移中的双重作用

目前，自噬对癌症转移（癌症患者死亡的主要原因）的作用仍存在争议。初步工作提供的证据表明，自噬促进了几种对有效转移至关重要的生物学途径，包括迁移和侵袭、上皮-间质转化的调节、对分离诱导的细胞死亡（失巢凋亡）的抵抗力、对营养剥夺的适应和缺氧，以及在外来组织微环境中的存活（图2)。这些促转移作用激发了人们对自噬抑制的兴趣，将其作为预防各种癌症转移性疾病和晚期复发性疾病的潜在治疗策略。

自噬在肿瘤微环境中的作用

尽管大多数关于癌症自噬的研究都集中在肿瘤细胞中 ATG 基因的遗传缺失，但在体内使用自噬调节剂时的一个关键考虑因素是，此类药物总是调节肿瘤细胞以及整个宿主周围和远处的基质细胞的自噬.。对模式生物的研究已经开始系统性阐明遗传自噬抑制在各种宿主细胞中的作用。

自噬支持宿主-肿瘤代谢合作

肿瘤不是独立的实体，而是与宿主基质细胞和免疫细胞相关并协同发展。越来越多的证据表明宿主细胞中的自噬有助于肿瘤的合成代谢。自噬在不同宿主细胞中的重要作用是提供关键代谢物和氨基酸，增殖的肿瘤细胞利用这些代谢物来维持增殖肿瘤的核心代谢功能。研究表明，尽管自噬的全身治疗靶向可能在神经元等正常组织中产生不良副作用，但与肿瘤细胞特异性自噬靶向相比，宿主中的自噬抑制改善了针对肿瘤的治疗反应（图3）。

图3 宿主基质细胞中的自噬支持促肿瘤发生的微环境

自噬支持癌症相关成纤维细胞的功能

基质细胞自噬的其他作用与肿瘤发生有关，包括最显著的蛋白质分泌控制。基质自噬的这些新作用在很大程度上已通过对癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的研究得到阐明，这些成纤维细胞存在于大多数实体瘤中，通过多种机制调节肿瘤细胞增殖。CAF分泌一系列生长因子和血管生成因子、炎性细胞因子、细胞外基质成分和蛋白酶。

分泌性自噬

上述研究说明了自噬在宿主基质中的重要性，同时该领域对自噬控制细胞外分泌的认识也在不断增加。除了其在溶酶体降解中的作用外，核心自噬机制现已涉及常规和非常规分泌途径（图3）。大多数了解自噬依赖性分泌的机制工作都集中在缺乏 N 末端信号肽的蛋白质的非常规分泌上，使用统称为分泌性自噬的多种机制。

在炎性体激活期间，IL-1β 通过质膜上的gasdermin D孔释放，表明自噬非依赖性途径可能是生理环境中 IL-1β 分泌的主要模式。IL-1β 指导肿瘤微环境中的多效性功能，包括对促进肿瘤进展和转移的炎症和血管生成的影响。因此，阐明分泌性自噬与gasdermin D介导的 IL-1β分泌之间的相对作用仍然是未来研究的重要课题。

目前，仍不确定自噬途径是否在介导促肿瘤介质的细胞外释放中发挥任何直接作用。因此，自噬依赖性分泌的功能在癌症和其他疾病病理学中，仍然是未来研究的重要领域。

自噬与肿瘤免疫

研究表明自噬对于调节宿主免疫反应很重要，而宿主免疫反应可调节肿瘤的发展。例如：肝脏中的自噬通过刺激调节性T细胞来抑制抗肿瘤T细胞反应；在肺部，LKB1 缺失引起的自噬增强与抗原加工和呈递减少相关，从而损害免疫检查点阻断疗法。除了抗原呈递外，自噬还通过改变肿瘤微环境中的趋化因子和细胞因子表达来控制免疫进入肿瘤。

替代途径中的 ATG 蛋白

除了自噬，几种 ATG 蛋白在替代细胞通路中发挥着关键作用。因此，ATG 调节剂的基因调节不仅影响典型的降解自噬，而且影响其他过程。LC3在肿瘤发展中的相关过程观察到一些吞噬囊泡被LC3修饰，从而鉴定出ATG蛋白在自噬体形成之外的非经典作用。随后的研究进一步扩展了 LC3 相关吞噬作用 (LAP) 的这一过程，并在核内体、LC3相关吞噬(LANDO)和LDELS上发现了LAP样LC3结合。

图4 靶向癌症治疗的自噬

在 LAP 期间，LC3 结合需要独特的 VPS34 复合物（包含 VPS34、UVRAG、beclin-1 和 VPS15）和自噬体形成抑制剂Rubicon（由RUBCN编码）的活性。LAP 增强了溶酶体对吞噬体的募集和吞噬体内容物的降解，从而通过促进吞噬底物的清除来抑制促炎信号。通过骨髓细胞中的RUBCN缺失抑制 LAP显示可增强 肿瘤相关巨噬细胞中的I 型干扰素信号传导，从而导致 T 细胞介导的肿瘤生长抑制。

除LAP外，还观察到其他内吞区室的LC3脂化。这些过程统称为LAP样LC3脂化，它们与癌症的相关性开始显现。LAP样LC3脂化可由促溶酶体剂诱导 ，包括高剂量的 HCQ 和离子载体（图4）。鉴于 HCQ 在抗癌治疗期间用作抑制自噬的药物，研究LAP样LC3脂化对HCQ抗肿瘤活性的作用非常关键。此外，嵌顿过程 （细胞入侵）已被证明可诱导内化细胞周围的嵌顿液泡上的LC3脂化，类似于LAP。这种LC3脂化促进内化细胞的死亡和溶酶体消化，并可能提供大分子来支持宿主细胞生长。因此，嵌顿可以通过支持肿瘤进化和杀死邻近的正常细胞来促进肿瘤发生，从而提供LC3相关过程在肿瘤生长过程中的作用。

结论

综上，我们需要更清楚地了解肿瘤如何克服自噬的生长抑制作用以取得进展，以及如何保留或恢复自噬以维持已建立肿瘤的生存和维持。尽管迄今为止在理解自噬如何影响癌症方面取得了快速进展，但只有当这些问题得到解决后，我们才能成功地利用现有和即将出现的新策略来抑制自噬，从而造福于癌症患者。

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