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文章基本信息

周杨、姚兵等团队在《Cancer Cell》（IF=48.8）发表的研究揭示，缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）调控肿瘤铜死亡，其核心机制包括 HIF-1α 通过激活 PDK1/3 抑制线粒体 TCA 循环关键酶 DLAT 表达、促进金属硫蛋白 MT2A 积累以螯合线粒体铜，以及铜离子直接结合 HIF-1α 抑制其泛素化降解并稳定蛋白

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.015

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文章概述

研究背景

铜死亡机制与铜稳态失衡及 TCA 循环中脂酰化蛋白异常聚集相关。实体肿瘤常处于缺氧微环境，而缺氧被证实可抑制铜死亡，但具体分子机制尚不明确。此前研究已知缺氧诱导因子 HIF-1α 在肿瘤代谢重编程和生存中起关键作用，但其与铜死亡的关联尚未被系统研究。

本研究核心发现

1. HIF-1α 通过转录激活 PDK1/3，磷酸化并泛素化降解 TCA 循环关键酶 DLAT，阻断线粒体代谢，减少铜离子结合靶点。

2. HIF-1α 诱导金属硫蛋白 MT2A 表达，通过螯合胞质铜离子减少线粒体铜蓄积，从而抑制铜死亡。

3. 铜离子直接结合 HIF-1α，抑制其泛素化降解，形成 “铜 - HIF-1α” 正反馈回路，增强糖酵解代谢以适应铜胁迫。

研究机制图

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文献精读

（1）HIF-1α驱动缺氧肿瘤微环境中的铜死亡抵抗