毋庸置疑，铁死亡已然成为国自然关注的大热点。小编今天另辟蹊径，带大家看看铁死亡的好兄弟“铁自噬（Ferritinophagy）”有没有借着大哥的声望站起来~

铁自噬国自然研究现状

铁自噬作为国自然研究的新方向，近三年中标率不断攀升。2023年铁自噬相关中标项目已达10篇以上，涉及肺纤维化、慢阻肺、复发性自然流产、骨关节炎、肿瘤、肾损伤和肝损伤等多种疾病类型。玩转国自然的大佬们也紧跟当前研究潮流，将铁自噬和铁死亡、相分离、免疫等研究热点进行交互机制研究，属实是掌握了国自然的“流量密码”。小编在此先“pick”一下铁自噬这位“潜力股”，期待其能在未来引领科研新浪潮！

铁自噬的介绍

什么是铁自噬

实际上，铁自噬按分类来说属于自噬范畴。

如果按被降解底物特异性来分类的话，自噬可以分为非选择性自噬和选择性自噬两大类（图2）。

非选择性自噬就是我们常说的自噬，即细胞在缺乏营养和能量供应时，利用溶酶体降解细胞器及蛋白等物质的过程，这里对被降解的底物没有什么特别的要求。

而选择性自噬，它可以通过受体识别并降解特定靶标，如受损的细胞器（线粒体自噬、内质网自噬、溶酶体自噬等）、蛋白复合物（聚集体自噬）、入侵的微生物（异体自噬）、铁蛋白（铁自噬）、糖原（糖自噬）等，从而在细胞质量控制中发挥重要作用。

铁自噬的关键机制

铁自噬又称铁蛋白自噬，是指通过特异性降解铁蛋白（Ferritin），释放铁离子调节铁稳态的过程。

根据铁自噬的概念，不难看出其核心在于铁蛋白的降解。因此想要探索铁自噬的奥秘，小编不得不先带大家了解一下运输铁蛋白的“司机”——NCOA4（核受体共激活因子4）。

◆ NCOA4的基本情况：

人源的NCOA4具有两个不同的转录本变体：NCOA4α和NCOA4β。其中NCOA4α的C末端结构域存在FTH1（铁蛋白重链）和HERC2（E3泛素连接酶）结合位点，参与铁自噬过程

 NCOA4的生理作用：

当细胞内铁水平较低时，NCOA4与FTH1结合，形成NCOA4-铁蛋白复合物介导铁自噬的发生；而当细胞内铁水平较高时，HERC2与NCOA4结合介导其泛素化降解抑制铁自噬进而减少铁释放。HERC2、FTH1两者与NCOA4的竞争结合关系可以动态调控细胞内铁含量的平衡及铁自噬的发生程度

◆ NCOA4介导铁自噬的过程：

接下来，让我们一起来详细看看NCOA4是怎么在铁自噬中发挥作用的吧~

当细胞内缺乏铁时，NCOA4与FTH1“接头”，引导其进入自噬溶酶体进行降解，释放出储存的铁离子。完成任务后，NCOA4这位不知疲倦的“司机”并未松懈，而是再次投身新一轮铁自噬过程，确保细胞内铁离子的供应源源不断。

图4 铁自噬发生过程示意图及文字解析

（图片来源：PMID_38110359）

亲如兄弟的铁自噬&铁死亡

铁自噬和铁死亡两兄弟为了它们的大家族“铁稳态”也是煞费苦心~

据悉，铁自噬可以为细胞提供必需的铁，维持细胞铁稳态。然而，铁自噬过度激活可导致细胞内铁离子积累过多，进而通过芬顿（Fenton）反应触发细胞内ROS产生，诱导铁死亡

这样看来，铁自噬更像是给铁死亡输送武器的兄弟，亦或铁死亡是为铁自噬兜底的大哥~无论二者关系如何，我们可以明确的是铁自噬参与调控细胞对铁死亡的敏感性，是诱导铁死亡发生的重要环节之一。所以在铁自噬的相关研究中，多数也能看到铁死亡这位兄弟的身影。

铁自噬&铁死亡文献解读

“光说不练假把式”，接下来，小编将通过一篇文献带大家快速拿捏它们！

文章题目

ATM通过磷酸化NCOA4调控铁自噬和铁死亡

研究内容

该研究表明Ser/Thr蛋白激酶ATM是DNA损伤反应的主要传感器，也是铁死亡的关键上游调节因子。机制上，ATM通过磷酸化NCOA4控制细胞内不稳定的游离铁，促进NCOA4-FTH1相互作用，从而驱动铁自噬介导的铁死亡并加剧脂质过氧化的发生。

研究思路

这篇文献采用荧光探针染色、Western blot、免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光双染等多种技术手段，并辅助使用铁螯合剂、铁死亡诱导剂、自噬抑制剂，全方面、多角度地检测了细胞中铁自噬的发生情况，以及ATM通过磷酸化NCOA4协调铁自噬和铁死亡的作用机制。文章论证清晰，论据充分，不失为一份入门铁自噬的好指南。

图6 铁自噬文章技术路线

铁自噬的检测方法汇总

由于铁自噬结合了铁代谢和自噬的关键特征，在进行检测时需要涉及铁自噬相关因子表达、铁自噬关键因子向自噬溶酶体转运过程、自噬水平变化和铁含量变化等多个方面，以充分证明铁自噬的发生。

为了更好地观察铁自噬过程变化，文献中常常会采用一些诱导剂或抑制剂干预铁自噬水平，主要有三大类：铁螯合剂、自噬诱导剂/抑制剂和铁死亡诱导剂/抑制剂。

下面，小编对铁自噬的常见检测方法和相关诱导剂/抑制剂进行了汇总，快来一起get吧~

铁自噬检测指标及方法

关于铁自噬的相关内容小编今天就向大家介绍到这里了，如果小伙伴们对该方向感兴趣，不妨去找找您研究的课题与NCOA4是否有关联性，找找NCOA4的上游机制，没准就发现新课题了~

本期的分享就到这里喽，对我们文章感兴趣的小伙伴们，记得关注哦！保持思念，我们下期见！

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