随着人类对癌症的了解越发深入，对癌症的研究也不再局限于癌细胞本身，而是将目光投放于癌细胞置身的环境——肿瘤微环境（Tumor

 microenvironment，TME）中。TME中浸润着诸多免疫细胞，这些人体中的“战士”们毫无疑问处于抗击肿瘤的最前线，而辅助这些“战士”的治疗手段——肿瘤免疫治疗，则在近年逐渐成为国自然的一大热点。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）作为TME中分布最广泛的一类细胞，顺理成章地成为了肿瘤免疫治疗中的关键角色，相关国自然中标项目更是数不胜数！

小编在下面给大家罗列了部分2023年的中标项目，其中不乏重点项目！各位小伙伴们是否已经对这个热点方向心动了呢？今天，就让小编带大家了解一下TAMs及其在肿瘤免疫治疗方向的研究思路吧~

图1 2023年获批的TAMs相关国自然项目（部分）

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TAMs的表型和功能

是“自己人”，也是“敌人”

作为一种在人体内广泛分布的免疫细胞，巨噬细胞具备灵活转变为促炎或抗炎表型的能力，以面临体内不同环境的挑战。然而这种能力却给肿瘤“策反”TAMs提供了可乘之机。

在肿瘤早期，TAMs可被来自其他免疫细胞分泌的干扰素-γ（IFN-γ）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子激活为抗癌“先锋队”——M1型TAMs。

M1型TAMs可以通过吞噬作用、分泌促炎因子直接或间接杀伤癌细胞，还可以分泌趋化因子招募CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞，激活抗肿瘤免疫反应。

图2 M1型TAMs抑制肿瘤进展的机制

随着肿瘤进展，TME中充斥着恶性细胞释放的抗炎因子IL-10、巨噬细胞集落刺激因子-1（CSF-1）、趋化因子CCL2、CXCL12等细胞因子。这些细胞因子将单核细胞和M0巨噬细胞募集到TME中并转化为肿瘤“间谍”——M2型TAMs。

M2型TAMs的功能一言以概之：“涨敌方气焰，灭己方威风”。它可以促进肿瘤细胞生长和转移、诱导肿瘤新血管生成、抑制免疫细胞的功能，制造免疫抑制环境。

图3 M2型TAMs促进肿瘤进展的机制

（图片来源：PMID_38035101）

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靶向TAMs的免疫治疗

TME中的“反谍战”

目前的肿瘤免疫疗法大致可分为3种：（1）检查点抑制剂；（2）肿瘤疫苗；（3）过继性细胞转移。在上述疗法中，M2型TAMs能够通过诸多手段帮助肿瘤细胞从免疫治疗中逃逸：

（1）通过表达检查点分子和免疫抑制细胞因子、与调节性T细胞（Treg细胞）串扰或劫持抗PD-1抗体，直接或间接抑制T细胞功能；

（2）抑制肿瘤疫苗治疗中树突细胞的抗原呈递效率；

（3）在过继性细胞转移疗法（如CAR-T）中，建立高度纤维化和血管生成的TME以防止免疫细胞浸润。

图4 TAMs对免疫治疗的影响

（图片来源：PMID_33619259）

正所谓兵来将挡，水来土掩。人类的免疫治疗策略也针对上述“间谍”行为展开了反制。目前靶向TAMs的治疗策略大致可分为3类：

（1）斩草除根：使用氯膦酸盐（Clodronate）等具有选择性细胞毒性的双磷酸盐消除TME中的TAMs，阻止单核细胞分化为TAMs，减少TAMs在肿瘤中的浸润，从而抑制肿瘤生长。

（2）阻断补给：利用TME中募集单核细胞依赖于CCL2/CCR2等趋化因子信号的特性，使用单克隆抗体或小分子抑制剂干扰趋化因子，阻止循环单核细胞对TAMs的补充，减少TAMs的数量。

（3）改邪归正：由于TAMs也具备抗肿瘤潜力，所以对其“一刀切”式的排除可能损害这部分“潜在支援”。因此，通过重编程将TAMs由M2型转化为M1型，恢复其吞噬能力和免疫刺激能力，也是一种具有吸引力的治疗手段。

图5 在肿瘤中靶向TAMs的治疗策略

（图片来源：PMID_33619259）

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TAMs肿瘤免疫治疗研究思路

经过上述了解，各位小伙伴是否对靶向TAMs的免疫治疗研究有了一丝兴趣，想要将其纳入自己的课题中了呢？接下来小编就以高分文章为案例，为大家介绍部分TAMs肿瘤免疫治疗相关研究思路，助力各位成为“反谍战”高手~

✔思路1：探究TAMs介导肿瘤免疫逃逸的机制

首先介绍的高分文章题为“Tumor-associated macrophage enhances PD-L1-mediated immune escape of bladder cancer through PKM2 dimer-STAT3 complex nuclear translocation”，于2024年7月发表于《Cancer Letters》（IF=9.1）。

该研究揭示了TAMs通过促进PKM2二聚体-STAT3复合体入核增强PD-L1表达，从而介导膀胱癌（BLCA）免疫逃逸的机制，为BLCA的免疫治疗提供了潜在靶点。

↘ 研究思路如下：

图6 PMID_38762193文章研究思路

小编在这里发散一下思维~TAMs可以通过分泌细胞因子影响环境中其他细胞的功能，如这篇文章就重点探究了TAMs分泌的TGF-β促进癌细胞免疫逃逸的机制。此为“知己知彼，百战不殆”。反过来说，从“保护我方战友”的思想出发，探究TAMs分泌的细胞因子对免疫细胞功能的抑制机制也是一个不错的研究方向~

✔思路2：探究调控TAMs改善肿瘤免疫抑制的机制

接下来要介绍的高分文章题为“HDL-cholesterol confers sensitivity of immunotherapy in nasopharyngeal carcinoma via remodeling tumor-associated macrophages towards the M1 phenotype”，于2024年6月发表在《The Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=10.3）。

该研究揭示了鼻咽癌治疗中，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平升高通过将M2型TAMs重塑为M1型增强免疫治疗效果的机制。该研究将为HDL主要成分载脂蛋白A-1（ApoA1）模拟物用于辅助鼻咽癌免疫治疗提供了理论基础。

↘ 研究思路如下：

图7 PMID_38871480文章研究思路

小编划重点！这篇文章通过探究免疫治疗前后相关代谢物及蛋白水平的变化，成功发现了可影响TAMs极化的分子，并开发出了可能用于免疫治疗的新药物。各位小伙伴们不妨像它一样暂时离开癌细胞的视角另辟蹊径，在TME中探寻其他可能参与TAMs极化的信号分子，重大发现或许就在其中~

篇幅有限，关于TAMs的相关内容小编暂时介绍到这里啦。除了上述提及的研究思路，还有更多TAMs免疫治疗的相关研究方向等待各位小伙伴探索。

例如：

✔ 免疫治疗中TAMs与其他免疫细胞的串扰机制；

✔ 肿瘤细胞调控TAMs极化的机制研究；

✔ ……

正如开头所说，靶向TAMs的肿瘤免疫治疗中亟待解决的问题数不胜数，说不定你的新课题就在其中~