在肿瘤的复杂世界里，代谢异常与免疫逃逸始终是两大核心难题。最新研究发现，一种由乳酸驱动的赖氨酸乳酰化修饰（Lactylation），正成为连接代谢与免疫的关键 “分子桥梁”。它不仅重塑肿瘤微环境（TME），还为肿瘤耐药（靶向治疗、免疫治疗、化疗）提供了温床。今天，我们将深入解读这一前沿领域，揭开肿瘤代谢调控的神秘面纱。

一、乳酸化修饰：从代谢废物到致癌信使

长久以来，乳酸被视为肿瘤细胞糖酵解的“废物”，但近年来研究发现，它竟是一种关键的表观遗传调控分子。

什么是乳酰化修饰？

乳酸通过与组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基结合，形成乳酰化赖氨酸（Kla），直接调控基因转录或蛋白质功能。这一过程由“writers”（如 p300、AARS1/2）和“erasers”（如HDACs、SIRT3）精准调控，在肿瘤中呈现异常激活。

组蛋白乳酰化：转录调控的“加速器”

组蛋白H3K18la、H3K9la等修饰可激活癌基因（如-Myc、PD-L1）或抑制抑癌基因，促进肿瘤细胞增殖。例如，在肝癌中，H3K18la通过激活YTHDC1重塑脂质代谢，加速肿瘤进展。

非组蛋白乳酰化：功能重塑的“隐形推手”

非组蛋白如NUPR1、ARG1、MRE11 等的乳酰化，可直接调控免疫逃逸（如PD-L1 表达）、DNA 损伤修复（如同源重组修复通路）及代谢重编程（如糖酵解增强）。

二、肿瘤微环境：乳酰化修饰的“主战场”

肿瘤微环境中的每一类细胞，都可能成为乳酰化修饰的“受害者”，共同构筑耐药屏障：

1. 免疫细胞：从 “抗癌卫士” 到 “帮凶”

(1）CD8+ T 细胞：乳酰化修饰可诱导其表面 PD-1 高表达，导致功能耗竭，对 PD-1 抑制剂治疗失效。

(2）调节性 T 细胞（Tregs）：乳酸通过乳酰化修饰 MOESIN 蛋白，增强 TGF-β信号通路，促进Tregs 增殖并抑制抗肿瘤免疫。

(3）肿瘤浸润髓系细胞（TAMs/MDSCs）：

①巨噬细胞：巨噬细胞在肿瘤微环境中扮演着关键角色。乳酸通过组蛋白与非组蛋白乳酸化重编程巨噬细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。巨噬细胞通过H3K18la激ARG1，抑制CD8+ T细胞功能。复旦大学附属中山医院代智教授的科研团队2025年在Advanced Science （IF=14.3，中科院1区）发表的题目为“Lactylation-Driven NUPR1 Promotes Immunosuppression of Tumor-Infiltrating Macrophages in Hepatocellular Carcinoma”论文中探讨了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达的核蛋白1（NUPR1）基因在介导免疫抑制及影响免疫治疗效果中的作用。他们通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集的综合分析及体外/体内功能实验，证实NUPR1是TAMs中的关键调控因子。NUPR1 的上调与M2型巨噬细胞极化增强、免疫检查点PD-L1和SIRPA 表达增加相关，导致CD8+ T细胞耗竭及免疫治疗应答减弱。机制上，NUPR1通过抑制ER和JNK信号通路，营造有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。此外，肿瘤来源的乳酸通过组蛋白乳酰化上调巨噬细胞中NUPR1的表达，形成加剧免疫抑制的正反馈循环。

②中性粒细胞：中性粒细胞是免疫抑制性微环境的关键促成因素。来自美国佛罗里达州H. Lee Moffitt Cancer Center的Alessio Ugolini等2025年Cancer Discovery（IF=29.7，中科院1区）发表的题目为“Functional reprogramming of neutrophils within the brain tumor microenvironment by hypoxia-driven 1histone lactylation”论文指出：尽管存在功能异质性，但肿瘤内中性粒细胞的高浸润频率预示着临床预后不良。肿瘤微环境将中性粒细胞重编程为具有免疫抑制功能的亚群，阻碍抗癌免疫，进而促进肿瘤生长和免疫治疗耐药。然而，中性粒细胞重编程的潜在机制仍不明确。在该研究中，他们发现脑肿瘤浸润的中性粒细胞的免疫抑制能力仅限于表达CD71的高糖酵解、长寿命亚群，该亚群在缺氧条件下获得免疫抑制特性。机制上，缺氧增强CD71 +中性粒细胞的葡萄糖代谢，导致乳酸大量生成。乳酸诱导组蛋白乳酰化，进而调控抑制T细胞所需的精氨酸酶- 1（arginase-1）的表达。使用抗癫痫药物isosafrole靶向组蛋白乳酰化，可阻断CD71 +中性粒细胞的免疫抑制能力，延缓肿瘤进展，并使脑肿瘤对免疫治疗敏感。该研究确定组蛋白乳酰化是对抗肿瘤内中性粒细胞诱导的免疫抑制的潜在治疗靶点。

2. 基质细胞：为肿瘤进展提供支持性环境

基质细胞，如癌症相关的成纤维细胞（CAFs），在肿瘤微环境中也发挥着重要作用。

CAFs：CAFs分泌的赖氨酰氧化酶（LOX）通过TGF-β通路增强胃癌细胞胰岛素样生长因子1（IGF1）活性，诱导乳酸积累并促进H3K18la在PD-L1启动子富集，削弱抗PD-1/PD-L1疗法的疗效。

间充质干细胞（MSCs）：乳酸通过H3K18la激活血管细胞黏附分子1（VCAM1）转录，经AKT-mTOR/CXCL1轴募集间充质干细胞，强化免疫抑制及肿瘤进展。

3. 代谢互作：肿瘤细胞与微环境相互依存、协同促癌

肿瘤细胞通过释放乳酸，诱导邻近免疫细胞乳酰化修饰，形成“代谢-免疫抑制循环”。例如，胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞分泌的乳酸可使浸润的中性粒细胞发生H3K18la修饰，使其转化为免疫抑制表型（CD71+ ARG1+），反过来促进肿瘤生长。

三、靶向乳酰化：破解肿瘤耐药的新曙光

针对乳酰化修饰的关键节点，科研人员已开发多种干预策略，部分在动物模型中展现显著疗效：

1. 抑制乳酰化“writers”

p300 抑制剂（如 CPI-1612）：在胶质母细胞瘤模型中，可减少H3K18la修饰，恢复CD8+ T细胞功能，增强 PD-1 抗体疗效。

AARS1抑制剂（如β- 丙氨酸）：阻断p53乳酰化，恢复抑癌功能，在肝癌模型中抑制肿瘤生长。

2. 阻断乳酸代谢通路

LDHA抑制剂（如GNE-140、FX-11）：减少乳酸生成，逆转巨噬细胞M2极化，增强化疗敏感性。

MCT1 抑制剂（如AZD3965）：阻断乳酸跨膜运输，破坏肿瘤-免疫细胞代谢互作，在胰腺癌模型中显著延缓进展。

3. 联合免疫治疗

乳酰化抑制剂+ PD-1/CTLA-4抗体：在小鼠黑色素瘤模型中，联合治疗可使肿瘤完全缓解率提升至60%，显著高于单药治疗。

表观遗传药物+化疗：如HDAC抑制剂Vorinostat 与顺铂联用，通过降低Kla修饰增强DNA损伤效应，逆转卵巢癌耐药。

结语

乳酸化修饰的发现，揭示了肿瘤利用代谢废物重塑微环境的“狡猾” 策略。从组蛋白到非组蛋白，从免疫细胞到基质细胞，这一修饰如同 “连锁反应”，层层推动肿瘤进展与耐药。幸运的是，靶向策略已初现锋芒，或许在不久的将来，我们能打破这一恶性循环，让肿瘤微环境从 “帮凶” 变为 “抗癌同盟”。

主营项目

1. 动物实验

动物饲养、疾病造模、行为学检测、心功能、无创血压、血常规、全自动生化检测等

2. 细胞实验

CCK8/MTT、原代细胞分离、流式细胞实验、细胞划痕、侵袭、迁移、EDU染色、转染、稳定株

3. 分子生物学

PCR检测、荧光定量PCR、绝对定量PCR、端粒酶长度、pull down、双荧光素酶、SSR、SNP检测等

4. 蛋白实验

WB、Co-IP、酵母双杂

5. 病理实验

HE染色、免疫组学、电镜

6. 生理生化实验

肝肾功能、抗氧化、免疫反应等生理免疫指标;动植物营养指标、微量元素、重金属、酶活等。

7. 多组学实验

基因组、转录调控、蛋白组、代谢组、微生物多样性、宏基因组、生信分析

8. 整体课题实验

方案设计、整体实验交付、标书写作、论文润色、协助投稿

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