今天小编就带大家看一篇重医大团队近期发表在中科院2区Top期刊Journal of Environmental Management上的文章。该研究聚焦环境污染物这一穿线视角，首次探讨了新兴溴化阻燃剂DBDPE对胎儿生长和胎盘发育的影响，选题上创新性很高。其次，文章结合了体内外实验，代谢组学和转录组学，多层面验证了DBDPE的毒性效应，这种干湿结合思路增加了研究结果可靠性。最重要的是，研究发现DBDPE通过激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信号通路诱导胎盘滋养层细胞发生氧死亡，同时明确了DBDPE诱导的线粒体功能障碍与胎儿生长受限之间的直接联系。下面一块看看这篇文章吧~

题目：十溴二苯乙烷暴露介导的线粒体功能障碍驱动胎盘滋养层细胞的氧死亡并诱导胎儿生长限制

研究背景

十溴联苯乙烷（DBDPE）是一种新兴的溴化阻燃剂（BFR），先前的研究强调了DBDPE对甲状腺、肝脏和心血管系统的巨大毒性，但其对胎儿生长发育的影响仍未充分了解。本研究旨在通过体内和体外模型阐明DBDPE暴露对胎儿生长发育的潜在机制和后果。

研究思路

主要结果

妊娠期暴露于DBDPE诱导小鼠胎儿生长受限

为了研究妊娠期暴露于DBDPE是否会导致胎儿生长受限（FGR），妊娠小鼠在暴露后被安乐死，并在妊娠第18天测量胎儿大小。与对照组相比，高剂量DBDPE暴露组胎儿体重和冠臀 长度显著降低。

妊娠期DBDPE暴露对小鼠胎盘发育的影响

DBDPE暴露后胎盘重量的剂量依赖性减少。胎胎盘重量比明显下降，提示胎盘效率下降。HE染色显示胎盘总面积显著减少，胎盘滋养海绵细胞和迷宫面积均减少。免疫荧光分析进一步显示，与对照组相比，dbdpe暴露小鼠的胎盘微血管密度降低。总之，妊娠期暴露于DBDPE会对胎盘发育造成重大损害。

DBDPE暴露通过激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信号通路诱导胎盘滋养细胞氧死亡

接下来作者研讨了妊娠期暴露于DBDPE是否会诱导胎盘滋养细胞氧死亡。结果表明，暴露于5 mg/kg bw/day的DBDPE显著上调KEAP1表达。CCK8实验显示，与对照组相比，DBDPE浓度大于12.5 μM组的细胞活力明显下降。此外，LDH释放实验显示，暴露于DBDPE浓度为12.5 μM及更高的细胞中，LDH释放呈剂量依赖性增加，表明DBDPE对HTR8/SVneo细胞具有细胞毒性作用。早期研究表明PGAM5与KEAP1的分离在AIFM1去磷酸化中起着至关重要的作用。通过免疫荧光检测，发现在对照样本中KEAP1和PGAM5与线粒体指示剂COX IV共同定位。然而，在DBDPE处理后，KEAP1不再与COX IV共定位。

为了研究KEAP1/PGAM5/AIFM1级联在氧死亡中的功能，在HTR8/SVneo细胞中下调KEAP1或PGAM5的表达。这种干预显著提高了细胞活力，降低了细胞毒性，逆转了dbdpe诱导的AIFM1在Ser116位点的去磷酸化。这些结果表明DBDPE暴露通过激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信号级联诱导胎盘滋养细胞氧死亡。

DBDPE暴露导致胎盘滋养细胞代谢紊乱和线粒体功能障碍

为了全面分析DBDPE暴露对胎盘的影响，对DBDPE暴露的小鼠胎盘进行了非靶向代谢组学研究。脂质和脂质分子在差异表达代谢物中所占比例最大，其次是氨基酸和肽。KEGG富集分析表明，这些代谢物与15种代谢途径有关，包括几种线粒体相关途径，如氧化磷酸化（OXPHOS）、嘌呤代谢和谷胱甘肽代谢。MDA和ROS水平的测量显示，与对照组相比，中剂量和高剂量DBDPE组的MDA和ROS水平明显升高，而GSH和SOD活性明显降低。Mito-tracker红色染色分析HTR8/ SVneo细胞的线粒体形态，发现DBDPE暴露后出现碎片化。随着DBDPE暴露浓度的升高，观察到细胞和线粒体ROS水平呈剂量依赖性增加，同时MMP和ATP水平显著降低。

随后对经DBDPE处理的小鼠胎盘进行RNA测序，进一步探索DBDPE暴露与MD之间的关系。结果表明DBDPE暴露破坏OXPHOS，导致MD和代谢紊乱。

MitoQ抑制DBDPE暴露引起的氧化应激和线粒体功能障碍

为了验证MD的影响，作者引入了线粒体靶向抗氧化剂MitoQ。共暴露于DBDPE和MitoQ可减轻过量ROS的产生，并恢复MDA、SOD和GSH水平。在HTR8/SVneo细胞中，MitoQ减轻了线粒体断裂并恢复了线粒体形态，部分逆转了DBDPE诱导的细胞和线粒体ROS水平的升高。此外，MitoQ处理后，MMP和ATP水平也得到改善。这些结果表明，MitoQ有效减轻了DBDPE暴露诱导的氧化应激和MD。

MitoQ逆转DBDPE暴露诱导的氧死亡信号通路

妊娠期补充MitoQ的暴露于dbdpe的小鼠胎盘中，KEAP1表达下调，AIFM1 Ser116的去磷酸化显著逆转。MitoQ处理显著提高了体外细胞活力，降低了细胞毒性。免疫荧光分析显示，MitoQ促进了KEAP1与COXIV共定位，而KEAP1和PGAM5与线粒体标记物COXIV共定位。此外，DBDPE和MitoQ共同暴露显著减弱了KEAP1表达上调和AIFM1 Ser116的去磷酸化。总的来说，这些结果表明，MitoQ抵消了DBDPE暴露诱导的氧死亡信号通路的激活。

MitoQ可减弱DBDPE暴露对小鼠胎盘发育的影响

作者还研究了妊娠期补充MitoQ对DBDPE暴露引起的胎盘损伤的影响。添加MitoQ后，胎盘重量和胎胎盘重量比显著增加，同时胎盘总面积，以及海绵滋养细胞也显著提高。免疫荧光分析进一步显示，MitoQ+ DBDPE组胎盘微血管密度显著升高。这些结果表明，妊娠期补充MitoQ可改善DBDPE暴露引起的胎盘发育损伤。

MitoQ减轻DBDPE暴露引起的小鼠胎儿生长限制

为了探讨MitoQ是否对妊娠期暴露于DBDPE诱导的FGR有保护作用，作者评估了胎儿体重和冠臀长。研究表明，妊娠期补充MitoQ可有效减轻DBDPE暴露引起的胎儿体重和冠臀长损失，也逆转了DBDPE诱导的FGR发生率。

文章小结

这篇文章综合运用体内外模型以及多组学（代谢组学和转录组）技术，系统研究了DBDPE对胎儿生长受限的影响及其潜在的分子机制，发现氧死亡和线粒体功能障碍在胎盘损伤中的作用。

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