今天分享的这篇文章是2025年1月31日由浙江大学王新霞团队发表在Advanced Science上题为：Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling的研究论文，研究提出了一个新的代谢调控轴：ILA/m6A/CYP8B1/CA，揭示了微生物代谢产物ILA通过m6A修饰调控CYP8B1的表达，进而影响胆汁酸代谢，最终抑制脂肪积累。

综合运用了16S rDNA测序、非靶向代谢组学、细胞实验、基因沉默、m6A修饰分析等多种技术手段，提出了一个全新的代谢调控轴，即槲皮素（Quercetin）驱动的肠道菌（Akkermansia muciniphila）通过ILA/m6A/CYP8B1信号调节胆汁酸代谢来缓解肥胖。从肠道菌群切入研究天然产物机制，既迎合了国自然的“偏向”，同时又很创新，想做课题设计的朋友完全可以参考这篇文章的思路，利用“组学”研究互作机制，一举拿下国自然！文章&项目双赢！想复现这种思路或者定制更多创新性思路欢迎联系大仲！

研究背景

全球健康正面临肥胖及其相关并发症日益增长的挑战。槲皮素作为一种重要的天然黄酮类化合物，具有抗氧化、抗肥胖等多种生物活性，但其作用机制尚不清楚。近年来，研究发现肠道微生物群在调节宿主代谢过程中发挥重要作用，而槲皮素可能通过与肠道微生物相互作用来发挥其健康益处。

研究主要结果

1.槲皮素可以改善HFD诱导的肥胖症和相关代谢失调

为了研究槲皮素对体内代谢和脂肪积累的生理影响，雄性C57 BL/6 J接受正常食物饮食（NCD）、补充有NCD+Que、HFD或补充有HFD+Que持续10周（图1）。总之，最终结果表明槲皮素提供了对HFD诱导的肥胖和相关代谢功能障碍的保护。最终证实了A.mucinophila有利于代谢的体内平衡，并且与肥胖特征负相关。    

图1.槲皮素改善饮食诱导的肥胖症和相关的代谢紊乱。A）对C57 BL/6 J施用槲皮素的实验设计的示意图。B）体型、iWAT、eWAT、BAT和肝脏的代表性照片。C）体重的动态变化。D）研究结束时的相对体重增加。E）摄食量。F）小鼠的瘦肉和脂肪组织的身体组成参数。G）研究结束时的iWAT、eWAT和BAT重量。H）iWAT和eWAT的代表性H&E染色。I，J）腹膜内注射葡萄糖进行GTT后的血糖水平。根据GTT结果（I）计算AUC。K，L）腹腔注射胰岛素进行胰岛素耐受试验后小鼠的ITT。根据ITT结果（L）计算AUC。

2.槲皮素重塑了微生物群的整体结构，特别升高了粘麦那霉素的丰度    

值得注意的是，A.mucinophila一种有前景的益生菌在HFD+Que中富集（图2）。由于在基础饲料条件下给予槲皮素，其相对丰度也较高。此外，斯皮尔曼的相关分析表明，A.mucinophila是唯一与代谢参数显著负相关的微生物，如体重增加、脂肪质量百分比和iWAT重量，最终证实了A.mucinophila有利于代谢的体内平衡，并且与肥胖特征负相关。

图2.槲皮素重组了微生物群落A）LEfSe分析鉴定了HFD和HFD+Que组之间细菌丰度。B）粪便细菌丰度与所选代谢参数之间的斯皮尔曼相关系数。C）施用A的实验设计示意图。D）研究结束时小鼠的相对体重增加。E）小鼠的瘦肉和脂肪组织的体成分参数。F）小鼠中总TG的血清水平。G）研究结束时的iWAT、eWAT和BAT重量。H）小鼠iWAT和eWAT的代表性H&E染色。    

3.A. muciniphila增加血清CA水平，从而通过FXR信号抑制脂质积累

为了鉴定可以调节脂质沉积的潜在代谢物，对从HFD和HFD+A收集的血清样品进行非靶向代谢组学分析。PLS-DA表明，20种代谢产物的集合表现出显著的变化：在HFD+A中，19种代谢产物明显上调，而1种代谢产物显著下调（图3），总之，作者的数据揭示了A.mucinophila对BA代谢有调节作用。增加循环CA水平抑制脂质积累的方式依赖于BAs受体FXR。   

图3.CA通过FXR信号传导提供抗肥胖的保护。A）火山图显示了A.mucinophila液菌定居。B）体外细胞实验示意图。C）SVF细胞的Bodipy和ORO染色。D）SVF细胞中脂肪形成相关标记基因的mRNA表达水平（n = 4）。主要BAs受体（Fxr和Tgr 5）在iWAT（E）和SVF细胞中的mRNA表达水平    

4.A. muciniphila代谢物以m6A依赖性方式增强CYP8B1的表达，从而上调CA水平

为了进一步鉴定A.mucinophila也影响体外CA水平，作者加入了A.mucinophila培养上清（A.m-Sup）加入AML 12细胞培养基中，空白脑心灌注（BHI）培养基上清液（BHI-Sup）作为对照（图4）。与体内观察结果一致，最终作者发现A.mucinophila从表观遗传学的角度，嗜粘液菌调节BA代谢，从而减轻宿主肥胖。    

图4 A.mucinophila代谢物以m6 A依赖性方式增强CYP 8B 1表达，以产生更多CA。A）收集A.mucinophila以空白BHI上清作为对照。B）AML 12细胞培养基中的CA浓度。C）BA代谢途径的示意图。D）小鼠肝脏的TC含量。E）用BHI-Sup或A.m-Sup组。F，G）肝（F）和AML 12细胞（G）中Cyp 7a 1的mRNA表达水平。H，I）肝脏（H）和AML 12细胞（I）中CYP 8B 1的蛋白表达水平。肝（J）和AML 12细胞中Cyp 8b 1的mRNA表达水平    

5.代谢产物ILA负责增加m6A介导的CYP8B1表达

随后，作者检查了A.mucinophila通过非靶向代谢物组学分析鉴定了A.mucinophila嗜粘液菌属（图5）。

图5.代谢产物ILA可导致m6A介导的CYP8B1水平上调。A）显示空白BHI上清液和A.mucinophila培养上清液。B）（A）中描述的差异表达的代谢物的KEGG富集分析。C）筛选出的A.mucinophila嗜粘液菌属。

文章小结

在机制上，作者证明了A.muciniphila及其代谢产物ILA通过增加FTO-m6 A-YTHDF 2信号传导中CYP 8B 1的表达来调节CA代谢。CYP 8B 1的上调表达促进胆固醇向CA的转化，进而通过激活脂肪组织中的法尼醇X受体（FXR）显著抑制脂质蓄积。“肠道菌群”的热度近年来一直居高不下，丰富的肠道菌群和组学分析实在太适配了！

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