今日，为大家带来27.7分的高分文献思路，让我们一起领略大佬团队的严谨设计~哈哈哈，皮一下，其实就是继续咋们每日文献思路学习哦~

今天这篇文章由普林斯顿大学团队在Cell Metabolism发表，以往的研究主要关注乳酸和脂肪酸的独立代谢途径，本研究首次系统地揭示了乳酸和脂肪酸在TCA循环中的竞争关系。通过代谢组学、示踪实验等，创新性地揭示了乳酸在机体内的代谢调控，这其中有和脂肪酸之间的竞争作用、有自身的反馈作用、也有通过影响胰岛素的信号调控，更让人眼前一亮的是，研究通过一个动态模型把多种变化关联到了一起，为后续大家了解生物体内多种因素掺杂的复杂变化提供了见解

研究背景

乳酸是人体中代谢通量最高的循环代谢物之一，由糖酵解产生，并通过三羧酸循环（TCA）氧化和糖异生被清除。严重的乳酸升高是危及生命的，而适度的乳酸升高则预示着未来患糖尿病的风险。乳酸的稳态维持对于生理功能至关重要，然而其调控机制尚不清楚。

研究主要结果展示

1.确定乳酸稳态的关键调控机制

通过在小鼠模型中进行一系列代谢实验，包括胰岛素注射、高胰岛素-正常血糖钳夹实验、乳酸和脂肪酸的示踪实验等。结果显示，胰岛素对乳酸代谢具有双重调控作用：既促进乳酸生成，又加速乳酸降解，通过两种机制维持乳酸稳态。

2.探究乳酸与脂肪酸代谢的相互作用

利用示踪剂（如13C标记的乳酸和脂肪酸）和代谢组学技术，分析乳酸和脂肪酸在不同代谢状态下的动态变化，以及它们在三羧酸循环（TCA cycle）中的相互竞争关系。结果显示，胰岛素不仅通过糖酵解增强乳酸生成，还通过TCA循环加速乳酸氧化；进一步分析发现，胰岛素并非直接增加TCA循环通量，而是通过抑制脂肪分解，降低循环脂肪酸水平，从而解除脂肪酸对乳酸氧化的竞争性抑制。当控制脂肪酸水平不变时，胰岛素无法显著促进乳酸氧化。

3.研究乳酸对胰岛素信号通路的影响

通过高乳酸水平的干预实验，观察乳酸对胰岛素信号通路和葡萄糖摄取的影响，特别是在骨骼肌中的作用。结果显示，乳酸盐的升高会有力地抑制胰岛素的降糖作用，乳酸通过抑制胰岛素诱导的葡萄糖分解代谢来抑制自身的产生，乳酸积累会破坏胰岛素的作用和肌肉对葡萄糖的摄取，从而抑制乳酸的产生（糖酵解作用减少）。

4.建立定量模型验证机制

基于实验数据，构建一个包含乳酸、葡萄糖、脂肪酸和胰岛素的动态模型，通过常微分方程（ODE）描述这些代谢物的产生和消耗速率结果显示，在胰岛素注射（胰岛素水平升高）和胰岛素钳夹（胰岛素水平升高，同时葡萄糖水平恒定）实验中，乳酸水平均先升高（胰岛素注射中升高更明显）再恢复平衡，与之前的实验结果一致。

文章小结

该研究结合代谢组学、示踪实验和定量模型，从多个维度分析乳酸代谢的动态变化，不仅揭示了乳酸稳态的调控机制，还验证了机制的准确性和鲁棒性，为理解乳酸稳态的稳定性和调控机制提供了新的工具和方法。

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