又到一年国自然申请季，实验室的灯光常亮，科研人的发际线愈发靠后。传闻中，能否中标不仅靠学术实力，还要点“玄学加持”。但真正懂行的人都知道，国自然的关键是：抓热点、讲故事、拼创新。

今年小编总结的热点中，有几个关键词特别“吸金”：巨噬细胞、单细胞技术、脂代谢与免疫治疗。它们像科研圈的“流量明星”，不仅各自精彩，还能“组团出道”。试想一下，把单细胞技术用在巨噬细胞上，探索它在脂代谢免疫调控中的“角色转变”，瞬间一篇国自然高分标书呼之欲出。

这不禁让人感叹，科学家们为了写出一份“天选本子”，真是上天入地无所不能。从实验台到数据分析，再到熬夜改标书，研究巨噬细胞就像研究自己的命运：“吃得下（吃掉病原体），顶得住（扛住压力），还能代谢出惊喜！”

所以，今天我们就聊聊：如何把巨噬细胞的聪明才智、单细胞技术的精准能力，以及脂代谢免疫调控的前沿方向融进国自然申请书中，高分大佬们都怎么“玩”？

 国自然热点：堆堆乐！ 

1. 巨噬细胞：科研界的“清道夫”兼“外交官”
巨噬细胞是免疫系统中的多面手，既是垃圾处理工，又是问题调解员。它们可以吃掉坏死细胞和入侵病原体（这就是“清道夫”的本职工作），也会和其他免疫细胞聊天，发号施令（就是“外交官”的技能包）。

如果免疫系统是个江湖，那巨噬细胞就是“少林寺扫地僧”，平时默默扫地，关键时刻还能来一场武林绝杀。

2. 单细胞：科研的“放大镜”
单细胞技术是研究细胞的黑科技，用显微镜盯着一个个细胞，研究它们的性格、能力和工作状态。以前只能观察一群细胞的平均表现，现在能一眼看穿每个细胞的独特气质。

你可以把单细胞研究想象成开了一场“细胞达人秀”，巨噬细胞、T细胞、B细胞争奇斗艳，我们的目标就是给每个细胞打分、评星，挑出C位担当。

3. 脂代谢免疫治疗：脂肪的“免疫新玩法”
脂代谢和免疫是个神奇的组合。脂肪不仅是储存能量的“小金库”，还会影响免疫细胞的行为。科学家发现，通过调整脂肪代谢，能让免疫细胞更高效地对抗疾病，比如癌症或慢性炎症。

脂代谢免疫治疗就像给免疫细胞“换油保养”。如果你的巨噬细胞是一辆车，通过脂代谢调整就能让它既跑得快，又省油，还不堵车！

巨噬细胞负责“干活”，单细胞技术负责“放大观察”，脂代谢免疫治疗则负责“调教强化”。三个概念连在一起，仿佛科研界的“免疫三重奏”，那你有没有想过他们碰撞在一起会产生什么样的火花呢？

高分文章深入解析 

今天这篇文献可以称得上是小编近几个月读到的“王炸”，于是想迫不及待分享给大家，这篇题目为：FABP5+负载脂质的巨噬细胞处理肿瘤源性不饱和脂肪酸信号以抑制T细胞抗肿瘤免疫（IF：26.8）发表于JOURNAL OF HEPATOLOGY上的文章。下面让我们看看怎么回事儿吧！

研究背景

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肝细胞癌（HCC）进展中起促进作用，但脂质代谢如何增强TAMs的肿瘤促进效应尚不清楚。该研究通过单细胞RNA测序等技术揭示了FABP5+脂质负荷的TAMs在HCC中的特征，并探讨了其在免疫抑制中的作用。

技术路线

研究主要结果

1.载脂TAMs在基因突变HCC模型中表现出免疫抑制特征

结果显示在HCC的早期和晚期，CD4+或CD8+ T细胞的消耗都显示出肿瘤促进效果，表明T细胞在抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。在晚期消耗TAMs，可以显著肿瘤退化并延长小鼠生存期，表明巨噬细胞在动态调节抗肿瘤T细胞免疫反应中发挥关键作用。

通过单细胞RNA测序分析发现，随着HCC的发展，TAMs的特征会发生变化，特别是在中期（MS）和晚期（LS）HCC中，与脂肪代谢和免疫抑制相关的基因表达增加。此外，FABP5+脂质负荷TAMs与耗竭T细胞、调节性T细胞和记忆T细胞之间的相互作用更强，表明这些巨噬细胞可能通过直接与T细胞相互作用来促进免疫抑制。与脂质代谢相关的GO途径在MS和LS HCC TAMs中特别丰富，而免疫激活途径则显著减少。

2.Fabp5+脂载TAMs与T细胞活化钝化相关

通过单细胞RNA测序，识别了一个特定的FABP5+脂质负荷TAMs亚群，这些巨噬细胞在HCC肿瘤微环境中表现出独特的基因表达特征。FABP5+TAMs在脂肪酸代谢途径中显著富集，表明这些细胞在脂质代谢中扮演着重要角色，并且可能与肿瘤进展相关。FABP5+ TAMs高表达多种免疫抑制分子，这些分子能够抑制T细胞的活性，从而促进肿瘤免疫逃逸。通过CellChat分析，发现FABP5+ TAMs与耗竭T细胞、调节性T细胞和记忆T细胞之间存在强烈的相互作用，这些相互作用可能通过免疫抑制信号通路来调节，表明FABP5可能在调节TAMs的免疫抑制功能中起到关键作用，这可能通过影响脂质代谢和免疫抑制分子的表达来实现。

3.不饱和脂肪酸（UFAs）通过PPARγ编程TAMs的免疫抑制特征

使用气相色谱-质谱联用技术对TAMs中的长链不饱和脂肪酸（UFAs）进行代谢组学分析。将骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）与特定UFAs（如DHA和OA）共培养，随后与αCD3/αCD28刺激的脾T细胞共培养，发现DHA和OA能够增强TAMs的免疫抑制功能，表现为降低T细胞的增殖能力和IFN-γ的分泌。检测DHA或OA处理的BMDMs中PPARγ的活性，以及PPARγ与免疫抑制分子基因启动子区域的结合情况，发现DHA和OA通过激活PPARγ来促进巨噬细胞的免疫抑制特性，PPARγ的激活增加了免疫抑制分子的表达。

分子互作分析发现，DHA及其代谢产物与FABP5有较强的结合能力，促进FABP5与PPARγ的结合，增强PPARγ的转录活性。使用PPARγ基因敲除（KO）小鼠模型评估PPARγ在巨噬细胞中的功能，以及对肿瘤进展和免疫反应的影响。发现，在PPARγ基因敲除的巨噬细胞中，DHA诱导的免疫抑制特性被减弱。在PPARγ基因敲除的小鼠模型中，肿瘤进展被延缓，预后得到改善，表明PPARγ在肿瘤免疫逃逸中扮演着重要角色。

4.肿瘤来源的UFAs介导TAMs中脂质积累诱导的免疫抑制

使用基因芯片或RNA测序来分析不同细胞类型中与脂肪酸合成相关的基因表达，发现HCC细胞表达高水平的脂肪酸合成酶，表明肿瘤细胞是肿瘤组织中长链脂肪酸的主要来源。利用siRNA技术沉默肿瘤细胞中的脂肪酸合成相关基因（如FASN），或在肿瘤细胞中过表达脂肪酸合成酶，发现FADS1/2的沉默或过表达影响了肿瘤生长，且这种影响依赖于巨噬细胞，表明肿瘤细胞内源性的DHA合成在HCC进展中起作用。此外，在肿瘤细胞中，MYC和β-catenin的过表达促进了脂肪酸的摄取，而肿瘤细胞的FASN和FADS2的表达受β-catenin的调控。

5.巨噬细胞中Fabp5的缺失会损害DHA诱导的TAMs免疫抑制

使用免疫共沉淀（IP）实验分析FABP5与PPARγ之间的相互作用，并利用荧光素酶报告基因实验评估PPARγ的转录活性，培养骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），并用DHA或其代谢产物处理，以模拟脂质负荷条件，结果发现DHA及其代谢产物能够与FABP5结合，促进FABP5与PPARγ的相互作用，增强PPARγ的核内积累和转录活性。

使用FABP5基因敲除（KO）的BMDMs来研究FABP5在脂质诱导的免疫抑制中的作用。发现在FABP5缺失的BMDMs中，DHA诱导的免疫抑制分子表达和T细胞抑制功能减弱，表明FABP5在脂质诱导的TAMs免疫抑制中发挥关键作用。使用肿瘤细胞条件培养基（CM）处理的FABP5缺失的BMDMs显示出减弱的PPARγ激活和T细胞抑制功能，强调了FABP5在肿瘤微环境中的重要性。在FABP5基因敲除的小鼠模型中，HCC的进展受到抑制，且抗PD-1免疫治疗的疗效增强，表明FABP5的缺失可以增强抗肿瘤免疫反应。

小结 ：科研之路，稳中求新，热中求真

写标书，就像科学家的“独立宣言”，既要有数据支撑，也要有逻辑清晰的叙事。热点只是基础，讲好属于自己的科研故事才是关键。让巨噬细胞展现它的多面性，让单细胞技术挖掘隐藏的微观奥秘，让脂代谢免疫治疗闪耀出原创的光芒——这些，都可以成为打开国自然大门的钥匙。

科研的世界没有捷径，只有实干与创新。希望每一位国自然申请者都能守住初心，以科学为基石，用热爱为燃料，在这条路上跑出属于自己的高光时刻！

主营项目

1. 动物实验

动物饲养、疾病造模、行为学检测、心功能、无创血压、血常规、全自动生化检测等

2. 细胞实验

CCK8/MTT、原代细胞分离、流式细胞实验、细胞划痕、侵袭、迁移、EDU染色、转染、稳定株

3. 分子生物学

PCR检测、荧光定量PCR、绝对定量PCR、端粒酶长度、pull down、双荧光素酶、SSR、SNP检测等

4. 蛋白实验

WB、Co-IP、酵母双杂

5. 病理实验

HE染色、免疫组学、电镜

6. 生理生化实验

肝肾功能、抗氧化、免疫反应等生理免疫指标;动植物营养指标、微量元素、重金属、酶活等。

7. 多组学实验

基因组、转录调控、蛋白组、代谢组、微生物多样性、宏基因组、生信分析

8. 整体课题实验

方案设计、整体实验交付、标书写作、论文润色、协助投稿

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康旭禾生物提供包括动物实验、细胞实验、分子实验、病理实验、流式检测实验及论文翻译、润色、投稿辅助等相关的各项服务。

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